本站訊（藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院供稿）近日，天津大學(xué)藥學(xué)院張雁教授與汪以馼副教授課題組合作在Cell子刊Cell Chemical Biology發(fā)表了題為“Anaerobic purinolytic enzymes enable dietary purine clearance by engineered gut bacteria”的研究論文。此前，嘌呤的降解依賴氧氣以及復(fù)雜的輔基，該研究首次在微生物中發(fā)現(xiàn)并表征了不需要氧氣的嘌呤降解新通路，用該通路關(guān)鍵酶改造的工程益生菌摻入到食物中喂養(yǎng)果蠅痛風(fēng)模型，顯著降低其尿酸水平，并延長其壽命。這一發(fā)現(xiàn)為高尿酸血癥以及痛風(fēng)的治療提供了新途徑。

嘌呤代謝異常導(dǎo)致尿酸鹽沉積，引起炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致痛風(fēng)。我國痛風(fēng)患者超過8000萬人。傳統(tǒng)治療痛風(fēng)的藥物包括抑制黃嘌呤氧化酶，阻止尿酸形成的別嘌呤醇和非布司他等均有較大的副作用。臨床要求痛風(fēng)患者避免高嘌呤食物。因此，通過增強腸道益生菌對食物來源嘌呤的降解，是類似大禹治水，以“疏”代“堵”的一種全新策略。

已知的嘌呤代謝通路需要氧氣，與人體腸道的厭氧環(huán)境不兼容，且通路中有的酶需要復(fù)雜的金屬輔基，無法異源過量表達。為了在腸道中定植具有強嘌呤降解活性的益生菌，張雁課題組針對上世紀五十年代報道的厭氧菌中可能存在不需要氧氣的嘌呤降解途徑，深入研究，發(fā)現(xiàn)并表征了七十多年未決的催化該通路的相關(guān)酶，催化黃嘌呤的開環(huán)和多步降解反應(yīng)。這些酶包括分屬不同家族的四種水解酶和一種異戊二烯-黃素單核苷酸依賴的脫羧酶。該團隊通過基因改造人體腸道益生菌，使其擁有上述黃嘌呤降解途徑的前兩步酶，并用組成型強啟動子控制編碼嘌呤轉(zhuǎn)運蛋白的基因過表達，從而獲得可在無氧條件下降解嘌呤的工程益生菌CarBT4gout_1.0。進一步通過RNAi沉默尿酸酶，建立了果蠅痛風(fēng)模型，向痛風(fēng)果蠅腸道遞送CarBT4gout_1.0，有效阻止尿酸在果蠅馬氏管堆積，延長了果蠅的壽命。

論文的第一作者為天津大學(xué)藥學(xué)院博士研究生仝楊、共同第一作者為新加坡科技局的Yifeng Wei博士、天津大學(xué)藥學(xué)院的碩士研究生巨穎潔。本研究得到了科技部國家重點研發(fā)計劃“合成生物學(xué)”專項（2019YFA0905700），國家自然科學(xué)杰出青年基金（32125002）和天津市自然科學(xué)基金“京津冀基礎(chǔ)研究合作”專項（22JCZXJC00150）的支持。

（編輯 趙暉 孟巍）